礼来推动信迪利单抗走向海外市场
3月1日开始，新版医保目录正式执行，4款国产PD-1在医保准入赛道基本走到了同一起点，不止步于国内市场，国产PD-1也纷纷开始了扬帆出海的新旅程。3月21日上海，礼来与信达生物宣布达伯舒®（信迪利单抗注射液）非鳞状非小细胞肺癌一线治疗新适应症正式上市。在发布会后，礼来中国总裁兼总经理季礼文就双方的合作以及就信迪利单抗注射液未来的战略考虑接受了赛柏蓝的专访。2021年2月2日，礼来与信达生物联合开发的信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类化疗用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的非鳞状非小细胞肺癌(nsqNSCLC)的一线治疗的新适应症正式获得国家药监局批准上市。这是达伯舒继2018年12月首次获得NMPA批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤后，所获批的第二项适应症。此前，礼来正式宣布将把其与信达生物合作开发的信迪利单抗注射液正式从中国推向海外市场，主要涉及北美、欧洲以及其他地区。2019年，信迪利单抗注射液（10ml:100mg）从7838元降价到2843元，降幅超过60%，推动用于经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤适应症进入医保，成为首个进入国内医保的PD-1产品。中山大学附属肿瘤医院张力教授在上述发布会上表示，最初进口的PD-1抗癌药在中国获得一线治疗肺癌适应症时，价格近4万元/月，只有5%左右的肺癌患者可以用到这类创新药。如今随着国产PD-1抑制剂获批肺癌适应症，并通过医保谈判进入医保，预计在两三年惠及超50%的中国肺癌患者，尤其是让中低收入的肺癌患者，可以真正体验到一线化疗+免疫治疗的最新治疗方案。就海外市场的定价策略，季礼文在专访中对赛柏蓝表示，由于该产品尚未在海外市场获得监管审批，审批后才能做定价，所以目前为止没有形成定价策略。
至此，四大国产PD-1均开启了海外市场的商业化征程。礼来有望开拓肺癌领域影响力
事实上，早在去年8月，礼来就获得了信达生物授予的信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，礼来方面表示将把这款产品带给全球患者。追溯起来，礼来与信达生物的合作最早于2015年3月达成。根据双方的合作条款，礼来制药和信达生物将在中国共同开发和商业化包括达伯舒®（信迪利单抗注射液）在内的肿瘤药物。礼来与信达生物合作的范围涵盖新药研发，临床研究，生产质量和市场销售，有评论指出双方已建立起一个由中国创新药企与全球制药巨头之间的全面战略合作——这也被称为迄今为止中国生物制药企业与跨国药企之间最大的合作之一。就双方的联姻，季礼文对赛柏蓝说道，整个过程中双方企业都是紧密合作，包含了从一开始研发到之后的商业化销售。从一开始两家公司就一起参与到了临床开发，比如说临床研究的设计以及一些数据的评审等，此外双方公司通过一起合作，来确保临床数据的质量以及临床试验的质量可以获得中国监管当局批准，之后两家公司也会共同来推动达伯舒的商业销售。季礼文进一步表示，肿瘤是礼来非常重要的战略疾病领域之一，此次达伯舒肺癌适应症的获批将帮助礼来进一步提高在肺癌领域的影响力。达伯舒对礼来中国来说将是最重要的产品，也是未来其在中国业务发展的重点。此外不仅是中国市场，对于礼来全球，这个产品也将是重点关注的产品。目前，信迪利单抗另有三项新增适应症申请("sNDA")已获NMPA受理审评。同时还有超过二十多个临床研究（其中10多项是注册临床试验）正在进行，以评估信迪利单抗在各类实体肿瘤和血液肿瘤上的抗肿瘤作用。肺癌是目前中国发病率和死亡率排名第一的恶性肿瘤，可谓深耕肿瘤领域药企的兵家必争之地。据赛柏蓝查询，除了信迪利单抗，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，百济神州的替雷利珠单抗均已获批联合化疗治疗肺癌的适应症。PD-1开启万元价格时代
据悉，信迪利单抗注射液的临床研究工作，也在全球同步开展中。临床研究的多地开展以及对外寻求商业化合作，是国内的PD-1玩家都在尝试的品种培育路径。西南证券杜向阳团队认为，在国内PD-1单抗竞争激烈，价格下行的情况下，开发海外权益lisence out不失为较好的出路。借助合作方在海外成熟的销售渠道，国内药企或有机会分享全球PD-1单抗市场。2020年底的医保谈判开启了PD-1产品的万元价格时代。在2020年12月的价格谈判中：恒瑞医药卡瑞利珠单抗价格降幅达到85%，四大适应症全部进入医保；百济神州替雷利珠单抗价格降幅达到80%，经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌两项适应症纳入医保支付；君实生物特瑞普利单抗价格降幅超70%，是新版目录中唯一用于黑色素瘤治疗的PD-1产品。有分析指出，按照医保报销70%-80%来计算，三家PD-1产品年度治疗费用的支付范围在0.9-2.2万元左右。加上年支付价格约为2.9万元的信达医药信迪利单抗，PD-1产品正式进入万元时代。广东省人民医院吴一龙教授在上述发布会上指出，“我们中国的抗肿瘤药物特别是PD-1类药物的价格目前在全球属于洼地，但免疫治疗领域却几乎和全球最优秀的临床研究同步。”值得注意的是，虽然跨国药企PD-1还没有加入进医保的价格战，但是在国产PD-1的降价潮之下，默沙东和百时美施贵宝也开始做出应对。2020年医保谈判结果公布的同日，默沙东宣布自2021年1月1日起，对首次使用帕博利珠单抗的患者，保持原有“买2赠2”的捐赠计划并将后续捐赠扩展至“2+N”，但患者累计使用量最多不得超过24个月。相比此前两年费用57万元，降价幅度达到75%。无独有偶，百时美施贵宝也增加了赠药数量，纳武利尤单抗由原来的“首次3+3，后续3+4循环”调整为年度“3+3，后续3+X”。在新方案下，患者年自付比例较上市价格最高降幅超75%，基本追赶上了国产PD-1进医保的降幅。4款国产PD-1扬帆出海
根据目前公开的数据，信达生物未经审计的PD-1销售收入达到22亿元，处于领先地位；君实生物2020年营收达15.9亿元，同比大幅增长105.77%，其中PD-1贡献了主要收入；百济神州2020年的PD-1销售收入为10.55亿元；至于未公布销量的恒瑞的PD-1，有预测销量可能在40亿-50亿元之间。据赛柏蓝梳理，除了信迪利单抗的医保报销将于2021年12月31日到期外，其余3款国产PD-1的医保报销时期一直持续到2022年12月31日。随着3月1日，新版医保目录的正式落地，上述几款国产PD-1也将迎来新一轮的以价换量，至于在医保的加持下，它们将给出怎样的市场表现，业内也是十分期待。除了腰斩式降价进医保外，国产PD-1也不约而同的走向了出海之路。在日前的公告中，君实生物表示已经与Coherus公司达成11.1亿美元的商业化合作，后者将负责特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发和商业化；至于海外布局方面，目前特瑞普利单抗有包含尿路上皮癌、胃癌、食管癌及鼻咽癌等在内30项临床研究正在全球开展，其中包括15项关键注册临床试验。君实生物也表示，未来两年将计划向FDA提交更多新适应症的上市申请，用于治疗包括非小细胞肺癌在内的多种罕见和高发癌症。目前，君实生物已经向FDA滚动提交了特瑞普利单抗用于鼻咽癌治疗的BLA，继首个国产PD-1之外，特瑞普利单抗成为了首个向FDA递交上市申请的国产PD-1单抗。值得注意的是，除了海外市场的布局，为了进一步开发国内市场，君实生物已经与阿斯利康达成合作，希望借助阿斯利康的县域市场，让特瑞普利单抗进一步下沉。2021年1月，百济神州与诺华就替雷利珠单抗在多个国家的开发、生产与商业化达成22亿美元的授权合作。另有数据显示，替雷利珠单抗是最早在海外开展临床试验且目前拥有全球临床试验数量最多的国产PD-1 单抗，目前共有15项注册性临床试验在全球展开。仅在美国，替雷利珠单抗就有6项不同适应症在进行第三阶段的关键性临床，包括2线非小细胞肺癌、1线肝细胞癌、1线胃癌、1线食管鳞状细胞癌等。2020年4月，恒瑞医药通过公告表示，已经将卡瑞利珠项目有偿许可给韩国生物制药公司CrystalGenomics，后者获得卡瑞利珠在韩国的独家临床开发、注册和市场销售的权利。此外，恒瑞也在布局国际多中心的临床试验。2019年4月，恒瑞发布公告称，FDA已完成卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼一线治疗肝细胞癌的国际多中心III期临床试验研究的安全性审查，同意即将开展的III期临床试验，并在无进展生存期期中分析结果达到预设的统计学标准时，提前申报生产。就国产PD-1走向海外市场，季礼文在赛柏蓝的专访中表示，“从礼来的角度看，整个PD-1、PD-L1免疫市场非常巨大，也看到很多企业在海外市场上寻找合作伙伴进行推广。但是我认为一个药要想成功，一开始就要大家紧密合作，而不是说达伯舒这个药品最后一分钟才想到是不是要在海外市场上寻找合作伙伴”。泡沫之下，药企凭何制胜市场
据西南证券不完全统计，全球在研PD-1/PD-L1已经有约154个，中国企业参与的合作研发超过半数，目前在中国上市的PD-1/PD-L1产品已经有8款。全国人大代表、江苏恒瑞医药集团有限公司前董事长孙飘扬也在日前指出：PD-1是最典型的、重复最多的例子——因为PD-1涉及的适应症最广，市场也最急需，企业积极性很高，加上资本的推波助澜，PD-1的泡沫炒得很高。不过近日也传出了一些PD-1市场有所冷却的信号——默沙东、百时美施贵宝、罗氏均被传出在国外撤销了PD-1产品的相关适应症。3月4日晚，百奥泰宣布终止两款在研新药的临床试验，其中一款正是PD-1。资料显示，该PD-1处于临床二期阶段，截至2020年底，百奥泰在该PD-1研发项目累计投入已达到5197.45万元。除了临床试验惨遭折戟外，百奥泰还在公告中提到，“PD-1单抗的研发赛道已经变得拥挤......为合理配置公司研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，决定终止上述临床试验。”除了中途退出的玩家外，仍在市场上一较高下的PD-1又该如何发力？有分析指出，获批大适应症、进入医保以及完善的商业推广团队是PD-1大品种的必备特征。就此，季礼文在专访中向赛柏蓝指出，一个广的适应症对于PD-1免疫疗法的药物来说是成功的关键因素，因为适应症越多，它成功的概率也多。进一步来看，在开拓适应症的过程中，也要呈现出非常强的循证医学证据。关于医保准入，的确医保准入对于药品成功起到至关重要的作用。礼来和信达始终秉着开放态度，更加积极配合政府做好医保谈判准备工作。最后他认为商业化团队还是其次的，最重要的是做好医生教育。当然教育是基于产品到底是不是出色，也是基于循证医学，之后才是快速响应的成熟的商业化团队，比如说做好最后一公里的医院进药等。吴一龙教授也提到，医保政策从出来到落地往往还有一个时间差，如何尽快缩短其中的时间差，也是目前需要重视的一个重要问题。无论是断腕式降价进医保、还是不断锁定大适应症的孤注一掷，亦或是寻求合作出海远航，可以说，对于国产PD-1们，走向药王的道路都注定不会轻松。
