发布日期：2020/10/22
从获批上市到指南推荐 肿瘤免疫治疗在国内还有哪些期待？
从获批上市到指南推荐 肿瘤免疫治疗在国内还有哪些期待？
发布日期：2019-05-21
有人把2018年称为中国的肿瘤免疫治疗元年，主要是因为这一年的6月15日，备受期待的国内首个免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗注射液（Opdivo）在中国获准上市，正式开启了属于中国的肿瘤免疫治疗时代。此后的几个月内，其他PD-1单抗也以不完全相同的适应症在中国相继获批，为更多中国肿瘤患者提供了治疗新选择。
肿瘤免疫疗法通过激活人体免疫系统来对抗肿瘤，是一种创新的肿瘤治疗理念和手段，给全球肿瘤患者带来了新的希望。当前距离PD-1抑制剂全球首次上市已接近5年，真实世界中有无数肿瘤患者从肿瘤免疫治疗中获益。
不过人们目前对于免疫治疗的理解和运用还是有比较大的局限性，有大量的新适应症、新联合疗法、新靶点……都还处于探索开发阶段。即便是探索相对成熟的PD-1/PD-L1信息通路也是不断有作用机制上的新发现，让人深感人体免疫系统的复杂。
PD-1单抗在中国获批尚不满一年，在真实世界中广泛应用的时间就更短了，需要权威的临床指南为医生的规范化用药提供指导。4月26日，2019中国临床肿瘤学会（CSCO）在南京召开指南发布大会。相比2018 CSCO系列指南可以欣喜的发现，免疫疗法在中国肿瘤临床治疗中的地位和作用变得更加明确和重要，PD-1单抗在不同适应症中获得了不同级别的推荐：比如：
此外，《2019版CSCO头颈部诊疗指南》在国内首次提出可将PD-1抑制剂作为鼻咽癌二线的治疗方向，认为纳武利尤单抗等PD-1抑制剂对一线含铂类治疗失败的转移或复发的鼻咽癌具有一定挽救治疗疗效，将为患者提供更多潜在治疗选择。
肺癌是PD-1单抗药物覆盖人群最多的疾病领域，也是我国发病率、死亡率最高的癌症。本次CSCO发布的2019版《原发性肺癌诊疗指南》是所有指南中更新内容最多的一个。其中与免疫治疗有关内容摘要如下：
2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南中与免疫治疗相关的推荐（来源：2019CSCO指南会资料）
可以发现，《2019版CSCO原发性肺癌诊疗指南》的修订还是非常有中国特色的，兼顾了临床治疗获益和经济方面的可及性。对于占全部肺癌患者85%左右的NSCLC，K药和T药进入了一线治疗，但是推荐级别不是最高的；O药凭借治疗获益和可及性方面的治疗成本优势，在NSCLC二线和三线治疗的获得了I级推荐，也是肺癌指南中唯一做出I级推荐的PD-1单抗。对于占全部肺癌患者15%左右的SCLC，T药和O药获得了推荐，其中O药单药使用作为SCLC的三线以上疗法获得了II级推荐。
从获批上市到迅速获得权威指南推荐，肿瘤免疫治疗在中国的发展应用可谓日新月异，满足了医生患者“有药可用”的期待。在肿瘤免疫治疗进入临床广泛实践的过程中，临床指南发挥着重要作用，但是指南的学习理解和掌握运用仍需要大量工作去做，需要通过一定的手段和方式让医生融会贯通。在本届CSCO指南大会召开之际，非小细胞肺癌免疫多学科诊疗规范化项目（IO-MDT）也正式启动，旨在建立NSCLC免疫多学科诊疗规范，并促进NSCLC免疫多学科诊疗的临床实践交流。
CSCO非小细胞肺癌专家委员会主任委员周彩存教授、CSCO理事长李进教授、北京CSCO基金会理事长秦叔逵教授、CSCO副理事长程颖教授、CSCO非小细胞肺癌专家委员会候选主任委员王洁教授等专家共同参加了IO-MDT项目启动仪式并接受媒体采访，阐释了IO-MDT项目及诊疗指南更新在推进肺癌免疫治疗规范化、标准化过程中的重要作用。
在与媒体沟通过程中，各位专家点出了免疫治疗在中国临床应用中的一些问题，以及CSCO为了改进和解决这些问题采取的行动，这些问题的改进和解决也是国内民众对于肿瘤免疫治疗在国内的新期待。
专家现场合影（左起依次为王洁教授、李进教授、周彩存教授、程颖教授、秦叔逵教授）
01
如何筛选合适的患者？
肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，发病率高，死亡率也最高，并且仍然呈上升趋势。在过去几十年的肺癌斗争中，患者总体生存率并没有太大改善。然而O药的出现为晚期NSCLC患者提供了长期生存期的希望，将晚期NSCLC患者的5年生存率从不足5%提升到了16%。
免疫治疗给肺癌患者带来了显著生存获益，然而当前很多专业医务人员对于免疫疗法的使用还存在误区。比如有人认为O药是好药，所以要最后用，甚至等到病人卧床不起靠呼吸机维持生命时才用，但实际到病人到了这个阶段，治疗的效果并不好。周彩存教授表示，“CSCO启动IO-MDT项目就为了让更多的专家正确使用免疫治疗，让合适的患者接受合适的治疗，让更多专家知道如何处理不良事件，不要让病人失去生存的希望”。
王洁教授则在发言中指出：如何选择患者？如何让患者最大程度的从肿瘤免疫治疗当中受益？哪些患者不合适接受肿瘤免疫治疗？如何从临床或是从分子层面找到适宜或者不适宜肿瘤免疫治疗的患者？这是一个非常重大的问题，需要大家有很好的心态。
“预测疗效也需要从正向和反向两个方向去建立平台，比如哪些患者不需要做肿瘤免疫治疗，这已经有一些临床数据了。比如间质性肺炎，器官移植患者，这些患者不适合进行肿瘤免疫治疗。同时我们还要更深层整合临床和分子层面因素形成预测体系，帮助更好选择可以获益和不能获益的患者，让我们的免疫治疗实现真正的精准化”，王洁教授说。
对于肿瘤免疫治疗如何找到适合的人群，程颖教授表示还面临很多问题需要解决，“国际上筛选合适人群的手段目前主要集中在PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）的检测。PD-L1检测通过不同的免疫组化，但目前在中国还没有一个用于PD-L1检测抗体上市，这是中国最大的问题。TMB是肿瘤免疫药物寻找到有效人群的另一个指标。国际上也有上市的产品，但是在中国，很多用于TMB检测的NGS（基因诊断中的下一代测序技术）还在探索中。”
02
如何管理不良反应？
肿瘤免疫治疗带来了完全不同于化疗、靶向治疗的不良反应问题。周彩存教授介绍说：化疗的不良反应出现迅速，上午治疗下午就会出现不良事件，比如恶心呕吐。靶向治疗的不良反应也会在一两个星期出现，比如皮疹等。但是免疫治疗的不良反应可能要过几个月甚至是一年之后才出现，并且很多不良事件临床专家也不熟悉，不知道该如何处理。”
程颖教授补充讲道，临床医生对于化疗药物、靶向药物的使用经过多年的临床实践积累，认识的很清晰，对于治疗措施、毒性反应处理都得心应手。但是在肿瘤免疫治疗领域有很多独特的毒性反应，比如说间质性肺改变、甲状腺、胰腺炎症包括心脏心肌的毒性，肿瘤科医生对这些毒性的处理，基于目前掌握的知识仍然存在很多问题，尤其是在基层医院。秦叔逵教授也指出，现在国家卫健委大力推进分级医疗，特别重视对县级及基层医院医生的培养与教育，如何在县级、地市级等基层医院以及三甲医院用好肿瘤免疫治疗药物，IO-MDT项目非常重要。
王洁教授也呼吁临床医生关注肺癌免疫治疗的不良事件，应该严阵以待，但是不要草木皆兵。王洁教授指出：“免疫治疗的副反应一旦发生，可能给患者带来生命危险，但是在众多临床研究和临床实践当中，免疫治疗副反应发生几率很小。无论是三甲医院的医生还是基层医院的医生，对不良反应的认识都非常重要。有的时候，因为肿瘤免疫治疗的应用的时间较短，使用经验少，出现的一些副反应早期症状被忽略，所以一方面要加强医生的教育，一方面要加强患者的教育，这是非常必要的。”
03
如何提高可及性？
中国当前批准了4个PD-1单抗药物上市，适应症并不完全相同，肺癌领域的NSCLC的二线治疗仅有O药获批。虽然中国癌症基金会已于今年三月启动欧狄沃患者援助项目，肿瘤免疫治疗的可及性仍需要各界携手，通过医保与商保等手段进行进一步的提升。
目前各家上市PD-1抑制剂的公司都有患者援助项目来降低患者用药负担。新的国家医保目录调整在即，如果PD-1抑制剂能进医保，将会大大提高肿瘤免疫治疗在中国的可及性，可以让更多患者有机会使用。
责任编辑：医学药学网
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